Mafia III spielt in einer Version des New Orleans von 1968, einem der turbulentesten Jahre in der amerikanischen Geschichte. Dieses New Orleans steckt voller Aktivität und von der Ära inspirierten Autos, Mode und Musik. Während dieser wilden Zeit hängt eine Wolke der Korruption in der Luft und die Stadt wurde zu einem Zentrum des organisierten Verbrechens. Die italienischen Gangster kontrollieren das illegale Glücksspiel, Drogen und Prostitution, während sich korrupte Polizisten und Politiker mit den Einnahmen die Taschen vollstopfen. Mafia III erzählt die Geschichte von Lincoln Clay, einem entrechteten Vietnam-Veteranen, der aus dem Krieg zurückkehrt ist und ein Zuhause sucht. Der als Waisenjunge aufgewachsene Lincoln findet schließlich im schwarzen Milieu der Stadt eine Art Familie, einen Ersatz für Vater und Bruder, nach denen er sich so sehnte. Doch Lincolns neue Familie wird von den italienischen Gangstern betrogen und ermordet. So sinnt er auf Rache und startet einen brutalen Krieg gegen die Italiener, der das Gleichgewicht der Macht in der zwielichtigen Unterwelt von New Orleans ins Wanken bringt. Im Verlauf der Geschichte verbündet sich Lincoln mit anderen Kriminellen, errichtet ein Imperium und gründet eine eigene Familie, die die Stadt verändert.